留美17年后离开宾州州立回国加入西湖大学，研发新型荧光探针，可在活细胞直接观测蛋白聚集体中间体形成
几个月前，事业上升期的张鑫，离开美国宾州州立大学，回到他熟悉的国度，来到美丽的西子湖畔，成为西湖大学最年轻的终身正教授之一。曾经万里求学，而今毅然回国，初心未改。以此形容他十分合适。
图 | 张鑫
张鑫祖籍山东，出生并成长于河南开封，和施一公校长是老乡。来西湖大学后，云谷校区附近的羊肉烩面，时常唤起家乡情结，他甚至还在微信里收藏了河南风格表情包、加入了西湖大学的“河南群”。
多数科学家都是一路优秀走来，他也不例外。高考时，他是中科大在河南省录取的第一名，所有志愿随意挑选，最终他选择了化学物理系，因为这是自己偶像钱学森先生创办的专业。
本硕师从中科大韩克利研究员，期间疯狂吸收理论化学知识，发表了一系列论文，并获得辽宁省优秀硕士论文奖。
2004 年，他来到美国加州理工学院化学系继续深造，读博时课题进展顺利，却选择了换方向，只为学习更多的知识，突破自己的极限。
四年半后，张鑫学成毕业，博士期间的成果荣获美国化学会诺贝尔签名奖（ACS Nobel Laureate Signature Award for Graduate Education in Chemistry），该奖项一年仅颁给一名学生及其导师，来表彰他们对化学科学的贡献。
图 | 张鑫获奖
他的研究兴趣是生物聚集体化学，其中的代表是蛋白质聚集体。蛋白质是地球上生物体的必要组成成分，参与细胞内生化过程的每个进程。
成熟的蛋白质呈三维结构，外部有亲水氨基酸构成，内部由疏水氨基酸构成，当出现外因问题时，蛋白质原有的三维结构会被破坏掉，内部的疏水基团会外翻到表面，进而会导致变性蛋白之间互相粘连，形成一个多聚体液态中间体，随后会发展成固态聚集体。
例如帕金森症患者细胞中观察到的路易体（Lewy bodies）就是这种聚集体，大多数学界人士倾向认为中间体是有最大毒性的。然而，当细胞中发生蛋白质变性聚集时，形成中间体的过程是无法被观察到的。
在体外蛋白纯化实验中，有很多手段可以观测到中间过程，而在活细胞里就观测不到了。所以张鑫想开发一种新型荧光探针，这种荧光探针可以直接在活细胞中观测蛋白质中间体的形成。
该技术可用来研究多个生物学问题，比如疾病的机理，以及哪些药物可以去帮助病人。2021 年 8 月，相关论文以《活细胞中蛋白质错误折叠和聚集的直接显示和描绘》（Direct visualization and profiling of protein misfolding and aggregation in live cells）为题发表。
图 | 相关论文
什么是蛋白质聚集？
蛋白质聚集的过程，在自然界中也会发生。传统上，大家认为的聚集是蛋白质的三维结构遭到破坏，暴露了疏水基团而导致不同蛋白、或同一种蛋白聚在一起。
很多因素可导致蛋白质变性聚集，比如骤然升高的温度、pH 值的变化和盐浓度的变化。此外，基因变异或化学诱导也可导致蛋白质聚集。
大部分蛋白质聚集的发生，都是因为剧烈环境或基因变异，最终导致三维结构的破坏。
张鑫表示，也有一些特殊的蛋白质聚集，比如导致阿兹海默症的相关蛋白，这类蛋白是一类很短的多肽，仅有四十多个氨基酸。
它的聚集是由于形成了非常特殊的 β 结构，这些 β 结构层层叠加，最终发生蛋白质聚集。然而这种聚集过程不同于变性蛋白的聚集过程，在这个过程中，仍然有多聚体的中间状态。
图 | 张鑫加入西湖大学之后的实验照
蛋白质聚集对生命体有哪些不利的影响？
他在 2010 年做博后时，就开始关注导致相关疾病的原因。提起蛋白质聚集的研究，他说类似事情曾发生在自己身上。因为近视非常严重，2013 年他在洛杉矶大学做过一次眼部手术，手术之后效果非常好。
但是，有一次网球碰到太阳穴附近，这让他眼睛很不舒服。后来，他去做眼睛检查时发现，左眼已经是早发白内障。
他在医生的片子里看到自己的晶状体中有絮状的蛋白质，和他在实验室显微镜下看到的蛋白质聚集体是一模一样的。
而细胞凋亡与蛋白质聚集有密切的联系，细胞内的蛋白质聚集体往往可以通过蛋白酶体降解，甚至有时候蛋白会在聚集时被打包丢出细胞。
但当细胞内有大量的蛋白质聚集而细胞无法处理时，就会引起细胞的凋亡。细胞凋亡如果发生在神经系统，尤其是中枢神经系统，会产生很大影响，因为这些细胞往往不能再生。比如说像阿兹海默症和渐冻人症，都与蛋白质聚集所导致的细胞凋亡相关。
他说，蛋白质聚集会造成一些不良后果。但目前尚不确定蛋白质聚集是否是导致这些不良后果的最根本原因。这是因为在细胞中，化学或者物理的变化，或者是基因组内部的变化，都会造成蛋白质的三维结构破坏。
到底是这种细胞内部微环境的变化引发了蛋白质的聚集，还是蛋白质聚集导致了细胞微环境的变化，仍然是一个需要研究的问题，这也是他所关注的方向。
新型探针可用于早期疾病诊断
对蛋白质聚集的中间体、或最终的固态聚集体的可视化方法有很多，然而这些方法都集中在体外或者是死细胞。
死细胞主要通过免疫荧光、即利用一些用蛋白质的中间体所制造出来的抗体来做荧光标记。由于抗体不能进细胞，就需要把细胞膜穿孔、或是利用纯化的蛋白。
尽管在过去几十年里，科研人员做了很多努力，但尚无报道能实现活细胞成像的简单又直接的方法。而张鑫及其团队研发的新型荧光探针可以在活细胞中对蛋白质的错误折叠和聚集，进行直接的可视化观测和分析。
新型探针有相当多的应用前景。他介绍称，首先是在早期诊断方面。目前的观点认为，如果在病人的细胞中出现了比较大的聚集体，这意味着病程已经到了现有、或未来一段时间内所开发的药物都无法挽救的程度，而使用新型荧光探针可在蛋白质开始有三维结构破坏的时候就检测到这种行为。
第二个应用前景是将诊断与治疗结合起来，即这些探针与蛋白质中间体结合后，通过光、或其他的干预性手段，将这些蛋白质的聚集体降解掉。另外，在开发药物和理解疾病机理上，它也有很多应用。
因高度近视曾不得不放弃心爱专业
回顾过往，他说自己本硕期间的学习和研究，主要聚焦在理论化学和计算化学领域，博一时进入了著名理论化学家威廉·戈达德三世（William Goddard III）的课题组。
他在组里的研究很顺利、也非常开心，但心中一直有一个困惑“远赴重洋来到加州理工这么好的学校，学到了什么？”
加州理工一直是张鑫心目中的化学殿堂，化学键理论的创造者鲍林就毕业于这所名校。鲍林开创了现代化学，把量子力学应用在化学当中，解释了化学键的本质。
彼时，导师告诉张鑫很快就能毕业，而加州理工博士学位一般平均五到六年才能取得，可是他却不满足于此，学到更多新知识，将多学科交叉结合，挑战自己的极限才是他的目标。
因此，他向导师提出要做一个与生命科学相关的方向，因为张鑫儿时就想学医，但因为高度近视不得不放弃。戈达德教授很支持张鑫的想法，于是把他推荐到了当时加州理工年轻的博导单舒瓯课题组。
图 | 张鑫（左）和博士导师单舒瓯（中），以及博士后导师杰佛瑞·凯利（Jeffery W. Kelly）（右）的合影，摄于 2021 年美国化学会年会
尽管单舒瓯老师第一次向他介绍“细胞生物学”时，张鑫没有听懂，但凭借其扎实的化学基础、以及科研热情，他开始尝试用物理化学的方法解答细胞生物学的机理问题，一头扎进了蛋白质定位过程的分子机理研究，并于四年半后顺利取得博士学位。
如果说鲍林多学科融合的故事激励了张鑫第一次换赛道，即从计算化学领域进入生物化学领域，那么这次归国的选择冥冥中在他初入大学时就已经注定了。
张鑫就读的中国科技大学化学物理系由钱学森先生创办，钱先生为中国国家建设作出了实质性贡献，在张鑫看来正是这份最初的师承，让他鼓足勇气，在事业的上升期选择归国任教。国内广阔的学术天地，优秀的同行，也为他提供了更多的想法。
在西湖大学，他和团队将目光投向更加广阔多样的生物聚集体。除了蛋白质，张鑫也关注 RNA 形成的聚集体及其相关的聚集结构。
生物聚集体不仅与重要生物学机制紧密相关，还可以催生新颖的化学现象。张鑫在求学期间的经历，也让他如今可将物理、化学和生物学自如结合，用交叉科学的手段，在全新视角里解释生物聚集体的化学和生物本质。
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支持：李传福
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