专访马大为院士：新科诺奖不对称有机催化为合成提供重要手段

　　化学家们添加到工具箱中的每一个新工具都提高了分子结构的精确度。虽然缓慢但可以肯定的是，化学已经从石头上的雕琢发展成一种更像精细工艺的学科。这给人类带来巨大好处，其中一些工具还获得了诺贝尔化学奖。

本杰明·李斯特（左）和戴维·麦克米伦（右）。
　　北京时间10月6日17时45分许，德国科学家本杰明·李斯特 (Benjamin List) 和美国科学家戴维·麦克米伦 (David MacMillan)荣膺2021年诺贝尔化学奖，表彰他们对“不对称有机催化的发展”所作出的贡献。
李斯特和麦克米伦开发的全新、独创的分子构建工具——有机催化，将分子结构提升到了一个全新的水平。它不仅使化学更加环保，而且使生产不对称分子更加容易，可用于新药物的研究等。
中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为10月6日在接受对澎湃新闻（www.thepaper.cn）专访时表示，从简单分子出发合成比较复杂的功能分子，是化学中的很重要一个研究领域，这其中一个很重要的转化手段就是催化反应。过去一般使用金属络合物和手性配体，催生不对称催化反应。而本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦的贡献在于，他们发现了简单的有机小分子，催生了不对称有机催化的新型催化模式，为化学合成提供了很重要的手段。
“比如现在我们合成一些比较复杂的分子或材料，有可能就用不对称反应来做一个比较高级的中间体。甚至我们可以在工业上生产一些手性的药物时，就用不对称有机小分子催化剂来做。”马大为表示，有机小分子催化剂方便易得，相对酶而言，其广谱性更好。相对于金属催化剂来讲，有机小分子催化剂适用的反应不同。
廉价稳定的有机催化剂：减少化学制造中的浪费，简化药物生产
手性分子是指与其镜像不相同不能互相重合的具有一定构型或构象的分子。
马大为介绍，当分子在不断构建时，经常会形成两种不同的分子，就像我们的左右手一样，它们是彼此的镜像结构，看似相同，但不能重叠。
许多分子以两种变体存在，其中一种是另一种的镜像。这些通常会在身体中产生完全不同的影响。例如柠檬烯分子具有柠檬香味，而其镜像闻起来像橙子。
　　大多数药物的活性成分是手性分子，它们通常会在身体中产生完全不同的影响。一个灾难性的例子是20世纪60年代的沙利度胺丑闻。
上世纪五六十年代，沙利度胺作为一种功能强大的镇静剂，在德国本土以及欧洲其他国家等销售，用于缓解孕吐。但其中一种与沙利度胺互为镜像的分子导致了数千个人类胚胎严重畸形。
沙利度胺是典型的手性药物，其右旋异构体具有镇静作用，而左旋异构体正是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说，药物中有大约50%是“杂质”。
化学家通常只需要镜像中的一个分子，特别是在医药生产中，但一直很难找到有效方法来做到这一点。而不对称催化则可以获得特定手性的分子。
正如诺奖委员会所评价的，被授予2021年诺贝尔化学奖的发现，将分子结构提升到了一个全新的水平。它不仅使化学更加环保，而且使生产不对称分子更加容易。本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦各自独立发现了一个全新的催化概念，自2000年以来，有机催化的发展几乎可以比作淘金热。
马大为解释，李斯特和麦克米伦所使用的有机小分子催化剂类型差不多，都使用环状的二级氨，二级氨和羰基反应以后生成亚胺，“这是一个更活泼的基团，它的旁边有一个手性基团，可以造成不对称的环境，所以另外一个分子跟亚胺作用时，就会产生一个新的手性中心。”
有机催化剂通常由简单的分子组成。以前，在化工生产过程中，每一个中间产物都需要分离和提纯，否则副产品的体积会很大，这导致在化学结构的每一步都有一些物质流失。而有机催化剂可以导致一些串联过程，相对来说在生产过程中的几个步骤可以连续执行，可大大减少化学制造中的浪费。
比如1952年第一次合成名为“马钱子碱”的毒素时，需要29种不同的化学反应，只有0.0009%的初始物质形成马钱子碱，剩下的都浪费了。2011年，当研究人员利用有机催化和级联反应，只需12步就能生产马钱子碱，生产效率提高了7000倍。
利用有机催化，研究人员可以相对简单地制造大量不同的不对称分子，例如可以人工生产具有潜在疗效的物质，否则只能从稀有植物或深海生物中少量分离出来。
在制药公司，这种方法也被用来简化现有药品的生产，包括生产用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。
“我们自己也合成过一些天然产物，那是在实验室做的，用有机小分子催化剂来做一个很关键的中间体。我们也做过一种抗抑郁的药，已经进行了吨级的试生产，其中关键一步就是用有机小分子不对称催化反应。”马大为对澎湃新闻（www.thepaper.cn）表示。
传统催化剂金属与酶之外，如何找到第三种更简单的催化剂
本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦开发的分子构建工具——有机催化可用于新药物的研究，还有助于使化学更环保。两人提出的不对称有机催化概念既简单又精彩，事实上，很多人都在惊叹为什么没有早点想到。
催化剂可以控制、加速化学反应，而不会成为最终产物的一部分。19世纪，当化学家们开始探索不同化学物质相互作用的方式时，他们有了一些奇怪的发现。例如，如果把银和过氧化氢放在烧杯中，过氧化氢突然开始分解成水和氧气，但启动这一过程的银完全不受反应的影响。
1835年，瑞典著名化学家Jacob Berzelius发现了其中一个规律，在瑞典皇家科学院的年度报告中，他写道，有一种新的“力量”可以“引起化学活动”。他列举了几个例子来说明只有一种物质的存在才会引发化学反应，他认为这种物质具有催化力，并把这种现象本身称为催化。
实际上，在2000年之前发现的所有催化剂，要么是金属，要么是酶。而本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦在2000年开发了第三类催化剂。依靠有机小分子，不对称有机催化的新型催化模式诞生了。
酶由数百种氨基酸组成，但通常只有少数氨基酸参与化学反应。本杰明·李斯特跳出常规思维：氨基酸必须是酶的一部分才能催化化学反应吗?一个氨基酸或其他类似的简单分子能做同样的工作吗?
于是，他测试了一种名为脯氨酸的氨基酸是否能催化化学反应，发现脯氨酸不仅是一种高效的催化剂，还可以驱动不对称催化。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具，它是一种非常简单、便宜、环保的分子。
酶由数百种氨基酸组成，但通常只有少数氨基酸参与化学反应。本杰明·李斯特测试了一种名为脯氨酸的氨基酸是否能催化化学反应，并发现其表现出色，脯氨酸有一个氮原子，可以在化学反应中提供和容纳电子。
　　2000年2月，本杰明·李斯特在发表他的发现时，认为不对称有机催化充满机遇，“这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一。”
同一时期，戴维·麦克米伦也在朝着同样的目标努力。他曾在哈佛大学致力于利用金属改善不对称催化，但敏感金属的使用非常困难和昂贵。
在实验室中实现某些金属催化剂所要求的无氧、无湿条件相对简单，但要进行大规模的工业生产很复杂。而且许多金属催化剂是重金属，对环境有害。
因此他开始思考是否有可能开发一种更耐用的催化剂。戴维·麦克米伦搬到加州大学伯克利分校后，丢下了金属，去设计简单的有机分子来制造亚胺离子，一些有机分子在不对称催化方面也很出色。
戴维·麦克米伦研究的金属催化剂很容易被水分破坏，因此他开始思考是否有可能开发一种更耐用的催化剂。他设计了一些简单分子来制造亚胺离子，其中一种在不对称催化方面表现出色。
　　2000年1月，就在本杰明·李斯特发表他的发现之前，戴维·麦克米伦将他的手稿提交给了一家科学杂志准备发表。引言中提到，“在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，我们希望它能适应一系列的不对称转化。”
实际上，“有机催化”一词就是出自戴维·麦克米伦。他想用这个术语让其他研究人员明白还有更多的有机催化剂有待发现。
李斯特和麦克米伦设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用于驱动各种各样的化学反应。“他们两人在本世纪初把这个概念提出来了，在这个领域掀起了一股热潮。这样的催化剂后来发现了很多，但基本上都是在那些结构上做一些改进。”马大为说。

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