明查｜日本新冠死亡率低，是因为日本人有特殊基因？

　　速览
- 网传日本新冠死亡率低是因为日本人有一种名叫HLA-A24特异基因的说法并不准确。HLA本质上是一种组织相容性复合体（MHC），是遗传物质的具体表现。HLA-A*24:02则是一种在日本相对常见的HLA等位基因。
- HLA-A*24:02并非日本人所特有。无论是地域上还是族群分布上，日本均非拥有HLA-A*24:02等位基因最高比例地区。
- 称HLA-A24或HLA-A*24:02是降低新冠死亡率的“X因素”仍为时过早，影响地区新冠死亡率的因素多样，要理解人体对新冠病毒的免疫应答机制，尚需更多研究。
事件背景
新冠病毒在日本的表现令人费解。
数据上看，病毒对这个国家似乎格外善待。日本不仅从9月以来迎来了新增病毒感染数的断崖式下跌，至2021年12月24日累计的每百万人死亡人数为145.84人，远低于英、美、德、法等国家，且从2020年3月全球大流行发生以来的死亡人数占总人口比例始终处于较低水平。
英国、美国、德国、法国、日本每百万人新冠累积死亡人数（2020年3月1日-2021年12月24日）。 数据来源：ourworldindata.org
　　为什么日本这么特殊？
前段时间，微信上有公众号文章称，日本国立理化学研究所和京都大学一项最新研究揭露，日本的新冠疫情死亡率低于欧美国家，其原因可能在于日本人身上有一名为“HLA-A24”的特异基因。该基因易对新冠病毒产生反应，可防止病情重症化。
文章提到，研究结果显示60%以上的日本人拥有这种“HLA-A24”基因，而欧美人只有10-20%，此外中国人中也有40%相应人群。 这套用基因论来解释日本新冠低死亡率的说辞，真的可信吗？
明查
HLA-A24是什么？
日本国立理化学研究所（RIKEN）简称“理研”，是日本国家认定的大型自然科学研究机构。据其官网介绍，该研究所成立于1917年，是日本最大的综合性研究机构，拥有超3000名员工，其中5/6为科研人员。
日本国立理化学研究所官网页面。
　　2021年12月8日，理研和日本国家医院组织熊本医疗中心（非网传京都大学）的研究人员合作，在官网上公布了一项名为“记忆免疫杀手T细胞能够杀死新冠病毒”的研究成果，其中提到一种叫做“HLA-A*24:02”的物质。

理研官网发布“记忆免疫杀手T细胞能够杀死新冠病毒”研究成果。
　　发布者称，HLA-A*24:02是一种人类白细胞抗原，在日本人中很常见。人体内能够抵御季节性冠状病毒的记忆免疫杀伤T细胞，可以识别这种白细胞抗原和新冠病毒中的S蛋白相结合的表位，从而产生抗病毒效果。
作为常识，人体内有两种适应性免疫系统，一种是天然抗体，另一种则是经由与特定病原体接触后产生的能识别并针对特定病原体启动的免疫防线。白细胞内存在的记忆免疫杀伤T细胞是这道防线的重要组成部分。当病毒入侵人体后，如果人体内的T细胞可以识别这种病毒，就有可能触发免疫，将病毒杀死，从而预防重症发生。
理研的这项研究认为，HLA-A*24:02是能够唤醒这种T细胞的关键。
对于HLA的概念，理研在官网上进一步解释道，HLA是诱发细胞免疫机制中的重要角色，共有两种类型，其中一种几乎在人体全身的所有细胞中都存在。
补充说明HLA概念。
　　不过，无论是理研官网发布的研究成果，还是相关研究人员在12月2日发布在《通信生物学》上的论文原文中，均未将HLA称作为基因。经查阅，论文原文中与“基因”相关的表述仅有一处，与克隆抗原受体（TCR）有关，但只是作为实验步骤中的一环。

《通信生物学》论文原文截图，提及“基因”部分仅有一处，与克隆抗原受体有关。
　　那么，网传“HLA-A24是一种基因”的说法，究竟是凭空捏造还是另有依据呢？
围绕 “HLA 基因”进行关键词检索，结果发现，生物学界其实有大量与HLA DNA分型相关研究。一篇被Cell Press旗下《免疫》（Immunity）期刊收录于2001年的文章开宗明义，称HLA本质上是一种组织相容性复合体（MHC），位于人体6号染色体 (6p21.3) 的短臂上。
《HLA DNA分型和移植》，收录于《免疫》，2001年4月1日。
　　MHC是分布于染色体上特定区域紧密连锁的基因座，最早被发现于不同小鼠品系个体对表皮移植物产生的排异反应中。美国遗传学家乔治·斯内尔（George Snell）发现遗传因素决定了个体间移植组织或器官的存活情况，最早提出了H-抗原概念。感念其贡献，诺贝尔评审委员会在1980年授予了斯内尔诺贝尔生理学或医学奖。
由此可知，MHC概念从诞生之初起就与遗传物质密不可分，可以被理解为是一种遗传物质的具体表现，或具有某种调控作用的DNA序列。
根据作用对象和抗原被呈递机理的不同，人体的MHC即HLA又被主要编码作I型（HLA-A，HLA-B， HLA-C）和II型（HLA-DP, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DQ, HLA-DR）两大类。但同一种基因座还会呈现出不同的等位基因，体现了HLA的高度多态性。
世界卫生组织命名委员会（WHO Nomenclature Committee）发布的最新数据显示，截至2021年9月，科学家们发现的HLA-I型和HLA-II型的等位基因数已分别达到了23002和8673种。
为应对日益庞杂的HLA等位基因类型，医学家们和免疫学家们对HLA等位基因的命名方式做了规范化管理，并随形势变化不断改进这一命名系统。
HLA等位基因类型数统计。
　　1975年，WHO和ISUS的专家们将原先以“W”“T”等大写字母开头的命名系统换成了统一以“HLA”开头标注的方式；十余年后，4位数字命名法开始施行，以适应等位基因数不断增加的新形势。现行的HLA等位基因命名规则在2010年左右被确立。这次变更启用了冒号“:”来分隔表示不同HLA等位基因的4个数字区域，并取消了固定位数的限制。

现行HLA等位基因命名规则。
　　并非所有的HLA分型都要精确解析到等位基因的所有位数。一般来说，在此系统内，分隔号愈多、数字愈长，代表解析度愈高。根据现行命名规则，理研发布文章中提到的HLA-A*24:02物质，则可以大致被理解为基因编码为A、血清学分型位于第24组、HLA蛋白分型为02号的I类HLA抗原类型。
日本人特有？
理研的研究成果和相关论文中，只字未提拥有HLA-A24抗原人群在日本人中的具体比例，而仅使用了“常见”一词。不过，网传文章中 “60%以上的日本人拥有‘HLA-A24’”的说法，倒也并非无中生有。
2015年2月，N. Ikeda等13位遗传学学者在《组织抗原》期刊（现更名为HLA）上发表了一篇文章，称其在对5824户日本家庭共18604位成员的HLA基因分型进行测验后发现，约36.48%的受试者体内拥有HLA-A*24:02等位基因。

《组织抗原》期刊论文截图。
　　等位基因频率和基因型频率并非同一概念。群体要维持遗传基因频率的稳定，需要符合哈代-温伯格定律（又称遗传平衡定律），即要满足种群数量有足够规模、个体交配随机、没有突变产生、种群之间不存在个体迁移或基因交流且没有自然选择的条件。
根据哈代-温伯格定律计算公式反推，在理想的遗传平衡状态下，检出的36.48%的等位基因概率则意味着全日本约有60%的人群拥有HLA-A*24:02抗原类型。
需要明确的是，N. Ikeda等人发布的这项研究中的“日本人”概念，指的是居住在日本群岛地域内的人群，而非生物遗传学上的“人种”概念。
等位基因频率网数据库（Allele Frequency Net Database , AFND）数据显示，HLA-A*24:02在除南极洲外的世界所有大洲均有分布，其中检出频率最高的在大洋洲地区。

HLA-A*24:02世界地理分布。数据来源：等位基因频率网数据库（AFND）
　　日本藤田医科大学综合医学研究机构研究员迪克斯特拉（Johannes M. Dijkstra）等人整理AFND数据后发现，若按族群类型划分，拥有HLA-A*24:02等位基因比例最高的族群是中国台湾地区的排湾人，占人群96%，其次是邹人、鲁凯人，以及巴布亚新几内亚的东高地戈罗卡阿萨罗人和卡里穆伊高原排湾人。
此外，尽管欧洲和美洲总体的HLA-A*24:02等位基因检出率较低（欧洲平均检出率在12.5%以下，北美洲在25%以下），但哥伦比亚、巴西、美国阿拉斯加等美洲地区的部分族群中同样检出了较高频率的HLA-A*24:02等位基因。

HLA-A*24:02族群分布。Johannes M. Dijkstra等人根据AFND数据整理。
　　相较而言，日本人拥有HLA-A*24:02抗原的人群比例数量尽管可观，但并不特别突出，将HLA-A*24:02称作日本人的“特异基因”未免夸大。
能抵抗病毒吗？
HLA-A*24:02能够抵抗新冠病毒的说法，依据的是理研的研究发现——当含有HLA-A24抗原的血液样本接触到从新冠病毒的刺突蛋白上提取的肽段时，样本中的T细胞会大量繁殖。按照此说法，人群拥有HLA-A*24:02抗原比例越高，每百万人新冠死亡人数应当越低。
约翰斯·霍普金斯大学提供的各洲疫情统计数据似乎印证了这一推测。从2020年5月至今，拥有HLA-A*24:02比例最高的大洋洲地区的每百万人累积死亡人数始终较世界其余大洲更低。
不过，数据还显示，拥有HLA-A*24:02比例最低的非洲地区，其每百万人新冠累积死亡人数也要比除大洋洲外的其它各州更低。
各大洲（除南极洲外）每百万人新冠累积死亡人数对比（2020年5月1日-2021年12月24日）。数据来源：ourworldindata.org
　　J. Y. Huh等学者在2013年发表的一项研究显示，韩国人中检出HLA-A*24:02等位基因的频率约为0.22，较日本更低，但自2020年5月以来，韩国的每百万人累积死亡率仍在日本之下。可见，在未控制变量情况下，仅凭死亡人数对比来论证抗原和新冠死亡率之间的因果关系并不严谨。
理研也承认，要理解其发现的T细胞对新冠病毒刺突蛋白的应答机制，仍需要更多研究。
事实上，理研的这项研究并不是最早提及日本人免疫系统的“特殊性”的。早在2020年7月，东京大学教授儿玉龙彦（Tatsuhiko Kodama）在接受英国广播公司（BBC）采访时就提到，他的一项研究发现，日本人很有可能早在全球新冠大流行之前就接触过一种和COVID-19非常相像的病毒，因此可能获得了一种“历史性的免疫”。理研的研究也提到，含有A*24的血液样本同样能够对其它季节性的冠状病毒产生应答。
儿玉认为，一种类似SARS的病毒可能曾经在日本流传，且流传的范围并不仅限于日本，也包括中国大陆、韩国、中国台湾地区、中国香港地区及东南亚地区，这或许能解释为何东亚和东南亚地区的新冠死亡率相对较低。
不过，儿玉的说法在当时也受到了质疑。伦敦国王学院公共健康部门主任涉谷健司（Kenji Shibuya）告诉BBC，尽管他并不轻视地区差异在对新冠免疫和基因敏感性方面的可能性，但他对用“X因素”解释死亡率差异的想法表示怀疑。涉谷认为，所有能把抗疫做好的国家都做了同样的事，即大幅减少病毒传播。
免疫应答以外，学界和媒体还给出了多种解释日本新冠死亡率相对较低的说法，如日本有将近80%的高疫苗接种率、习惯戴口罩的社会风俗，以及避免更多拥抱和亲吻的文化习惯导致的更少的感染可能性、更少的检测人数和更少的肥胖人群等，但尚未有证据能够断言某种因素是导致日本死亡率低的决定性因素。
东京，十字路口等待过马路人群。（Kazuhiro Nogi/AFP/Getty Images）
　　综上，网传日本新冠死亡率低是因为日本人有一种名叫HLA-A24特异基因的说法并不准确。HLA全称为人类白细胞抗原，本质上是一种组织相容性复合体（MHC），是遗传物质的具体表现。HLA-A*24:02是一种在日本相对常见的HLA等位基因。
HLA-A*24:02并非日本人所特有。地域上看，该等位基因在除南极洲外的所有大洲均有分布，而检出频率最高的在大洋洲地区。族群分布上，中国台湾地区、巴布亚新几内亚、哥伦比亚等地的多个族群拥有的HLA-A*24:02等位基因的比例均在日本之上。
称HLA-A24或HLA-A*24:02是降低新冠死亡率的“X因素”仍为时过早，影响地区新冠死亡率的因素多样，要理解人体对新冠病毒的免疫应答机制，尚需更多研究。
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