心脏为什么长在左边？原来是因为这个消失的器官

图 | Pixabay
心脏为什么长得靠左边？这得从它还没开始发育时说起。有一些基因在这个时期表达了数个小时后，就不再出现了。而正是这些“退隐”的基因，成就了健康的你我。
在一个梦中，你正在与一个面孔模糊的坏人打斗。你渐渐处于弱势，被逼到悬崖边，这时他用力一拳向你挥来，你感觉自己开始往下掉，随后被吓到惊醒了。你意识到自己身处熟悉的环境中，但仍有点惊魂未定，便下意识地将手移动到胸口左侧的位置。那里持续的、平稳有力的跳动让你逐渐安下心来。
如果有1万人同时从这种噩梦中惊醒，可能会有1个人并不会去碰自己胸口的左边，而是触碰中间或者更右侧的位置。他们遇到了一点特殊情况——器官异位（heterotaxy，器官不在应该在的位置），也就是说他们的心脏或者是其他一些内脏器官的位置，和大多数人并不相同。
根据一些科学观察，如果一个人出现的是全内脏反位（situs inversus totalis，内脏位置与正常人呈镜像对称），可能是无害的。据一篇发在Developmental Cell上的综述性文章，欧洲最长寿的女性活了126岁，她就是全内脏反位。最大的问题可能是她生病时，为她看病或进行手术会麻烦一点。

全内脏反位 | Pixabay
如果不是全内脏反位，情况或会更糟。这意味着这个人的身体可能存在左-右体轴缺陷（L-R axis defects），他很可能会患一些先天性疾病。而且，我们能见到他的几率不大，因为他可能在胎儿时期就死去了。
对称的身体，不对称的心
包括人在内，99%的动物的外在形态都是镜像对称的，在生物学上也称为双侧对称（bilateral symmetry）。人体有2个基本的轴，分别是前-后轴和上-下轴。前-后轴确定了人体的方向，感知环境、接触食物的器官会位于人的前方。当人体向前运动时，两侧对称的身体可以帮助我们减小阻力，节省能量。在资源匮乏的远古时期，生命能否延续，关键就在于能否高效地获取和保存能量。
由此可见，人和动物的外在形态很大程度上是由环境塑造的。但是，环境对内部器官的影响并没有那么强，至少内脏不需要左右对称，只需要分布在左右侧的重量大致相当即可。真实情况也确实如此，人的心脏2/3位于人体中轴线的左边，有1/3位于右边，胃和肝脏也主要是左右对称分布。
正如开头所讲，这样的器官分布模式在99.99%的人中都是“复制-粘贴”的。这是一个精准的生物发育过程，然而为什么一定是这样呢？最近来自新加坡的科学家在《自然·医学》上发表了一项研究，揭示了在人体早期发育中发挥了关键作用的基因，揭开了这个谜团：鲜活的心脏为何会在身体的左边跳动？
胚胎中的“组织者”
在20世纪末期，日本的科学家发现当小鼠胚胎处于囊胚期时，其侧板中胚层（lateral plate mesoderm，该胚层的内侧会附着在内胚层上，形成内脏层）中有一些能指导胚胎发育的细胞上长有可活动的纤毛，能让胚胎液顺时针流动，也就是从右往左流动。他们认为，这个过程可能在动物体内很普遍——这种流动会激活一些只在细胞左侧表达的基因，能促使胚胎的左右侧开始不对称发育——这样内脏器官就能在正确的位置形成、发育。
但是，这个观点很快遭到了反驳，后续的一些研究发现，在鸟、猪等动物的胚胎中，能指导胚胎发育的细胞会组成一个暂时存在的器官——左右组织器（left-right organizer，LRO），但其上并没有可以活动的“纤毛”。

在人、鱼、两栖动物的左右组织器上有8微米的纤毛，而一些动物如爬行动物、鸟、猪、鲸类中没有。图片来源于论文
实际上，LRO在所有动物体内都存在，对确定从身体的左边到右边的器官排列十分关键。在很多动物中，LRO是指一层表面长有纤毛的细胞。在小鼠胚胎中LRO中间区域的细胞上长的纤毛，可长达8微米，主要促使胚胎液从右侧向左侧流动，而其周围还有4微米的纤毛，它们并不会活动，只是作为压力感受器。而鸟、猪胚胎的LRO所没有的，正是那些8微米的纤毛。

右图为人的左右组织器，左图是爬行动物、鸟类等生物的左右组织器。图片来源于论文
好在人和小鼠一样，这个器官上长有能活动的“纤毛”。也就是说，日本科学家的发现在人体内或许是说得通的。在新研究中，研究人员巧妙地利用了上述研究的发现：鸟、猪的LRO上没有“纤毛”，但人、小鼠、鱼和两栖动物是有的，这也意味着在“纤毛”出现的那段时期，有些基因只会在后面提到的这些动物体内表达，可能在器官发育位点的确定中发挥了关键作用。不出意外，研究人员果然找到了5个基因。
器官上的突变
实际上，这5个基因都参与编码了LRO的细胞的蛋白。其中有3个基因（分别是PKD1L1、MMP21和DAND5）被证实和内脏异位有关。还有一个基因CIROP是这个实验中新发现的，它能表达一种金属酶。研究人员推测，它此前并没有被发现的原因，可能在于它只在早期囊胚中表达了数个小时，此后就不起作用了。
他们先用斑马鱼进行了一个实验：在雌性斑马鱼正常排卵前，敲除了它的CIROP基因。这样既不会影响生育，又可以获得没有CIROP基因的斑马鱼胚胎。他们观察到在发育的斑马鱼胚胎中存在器官异位。
当动物体内的器官开始不对称发育时，心脏是最早发育的器官之一。他们发现，斑马鱼受精卵在发育48小时后，由于失去了CIROP基因，它们发育出的心脏血液循环管（cardiac looping，最初心脏中的管道变成一个螺旋缠绕的环，通常是逆时针缠绕）会变得杂乱、随机。而且不只有心脏，其他器官的发育也会受到影响。
此前已经发现，左右脑、左心室循环和胰腺的发育位置，分别会受到lov、myl7和ins等基因的影响。而研究人员发现，失去CIROP基因也会同时影响这些器官的不对称发育，在多达75%的斑马鱼胚胎中，上述的3种器官至少有一种的发育位置出现异常。研究人员尝试随机向斑马鱼胚胎中注射CIROP基因对应的mRNA（能翻译成相应蛋白质），来挽救胚胎的发育过程，发现能将心脏循环管随机化的胚胎数减少到13%。
他们还发现，在非洲爪蟾的胚胎中，抑制LRO左侧的CIROP基因的表达，才会影响器官的不对称发育，而去除右侧的CIROP基因并没有影响。随后，研究人员进一步证实，LRO控制的胚胎液流动能调控其左侧的CIROP基因的表达，而后者能控制器官的不对称发育。
器官异位
考虑到人、鱼和两栖类具有相同的LRO，研究人员推测若人体内的CIROP存在突变，或许也会出现和斑马鱼、非洲爪蟾相同的问题，也就是器官异位。他们对186位患有冠心病的人进行了定向的基因测序，发现了12个居住在不同地区、存在CIROP基因突变的家族。在这12个家族中，共有21人的基因组上存在CIROP基因突变，一共有9种突变形式。

内脏反位的患者（右），其心脏各腔室的位置会出现混乱的情况，可能会导致冠心病等。图片来源于论文
而这21位CIROP基因存在突变的人，有8个人除了心脏之外其他器官没有异位，有些人的心脏为右位心（isolated dextrocardia，心脏位于右侧）但发育正常，还有5位的内脏分布模糊（situs ambiguus），另外还有8个人为全内脏反位（situs inversus totalis），类似于之前那位活了126岁的女性。而这种先天性的异常，导致他们几乎全部都患上了冠心病。
当然这种情况并不能说明CIROP基因对器官的位置有决定性的作用，因为在斑马鱼和非洲爪蟾的实验中，研究人员就观察到存在这个基因突变，但器官仍处于正常位置的情况。他们估计，在先天性器官异位导致的冠心病中，CIROP基因的突变引发的情况占比大概为6.5%，高于5个基因中的另一个基因MMP21（占比为5.9%）。
令研究人员意外的是，这5个基因虽然分布在动物染色体上的不同位置，但能联合起来发挥作用。研究人员推测，鸟和鱼之所以会同时丢失这5个基因，可能是因为只要其中1个基因丢失，剩下4个基因就会无法发挥作用，进而也会丢失。但关于鸟和鱼器官发育的具体过程和决定它们器官位置的具体机制，还有待更深入的研究。
参考文献

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18661581/
[2]https://www.science.org/content/article/gene-pinpointed-helps-put-human-hearts-right-place

[3]https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.8480173

[4]https://www.nature.com/articles/s41588-021-00970-4

[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Lateral_plate_mesoderm

撰文 | clefable
审校 | 李诗源
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