“港”创科25人丨“无创产检之父”卢煜明：奔走在基因科研路上的旅人

作 者丨朱丽娜
编 辑丨李艳霞
“雾外江山看不真，只凭鸡犬认前村。
渡船满板霜如雪，印我青鞋第一痕。”
南宋诗人杨万里的这首诗完美诠释了“无创产检之父”卢煜明数十年孜孜不倦埋首科研的心境。奔赴一场未知目的地的旅行，让这位香港科学家沉浸其中，不亦乐乎。
自2011年起，香港中文大学李嘉诚健康科学研究所所长卢煜明研发的“无创性产前诊断”（NIPT）技术正式进入临床应用，主要用于检测唐氏综合征和其他染色体异常。该技术已经在全球90多个国家得到了广泛应用，每年有超过700万名孕妇受惠，被认为是世界范围内应用最广泛的产前胎儿基因测试。
这项发现亦为医学界提供了崭新的研究方向，对全球医学及科学界影响深远，他亦屡获国际殊荣。
卢煜明连续五年获世界权威科学期刊《自然生物科技》（Nature Biotechnology）选为“全球20位顶尖转化研究科学家”，2019年，成为获颁被视为“诺贝尔奖风向标”的“复旦-中植科学奖”的首位华人科学家。2021年，他获英国皇家学会颁发的生物学科“皇家奖章”，是该奖项成立近200年以来首位华人得奖者。
同时，卢煜明带领的团队透过大型平行测序技术及创新的生物信息科技，分析母体血浆中的微量DNA，成功破解了胎儿的全基因组图谱，从而可及早预测多种遗传病。近年来，他领导的跨学科研究团队更成功将DNA测序技术应用至癌症检测，能非入侵性地找出癌症基因组中多种类型的改变。
“泡面”灵感
卢煜明出生于香港医学世家，中学就读于香港知名的圣约瑟书院。他在中学生物学课本上看到了发现DNA双螺旋结构的两位科学家詹姆斯·沃森 （James Watson） 和弗朗西斯·克里克 （Francis Crick） 在英国剑桥大学校园中的合影，生物医学在这位懵懂少年的心中埋下了一颗种子。
之后他赴英留学，先在剑桥大学学习基础医学，1986年毕业后，又进入牛津大学攻读内外全科医学学位，之后在牛津分别获得哲学博士和医学博士。
一直以来，产前诊断主要采用羊膜穿刺术，在婴儿出生之前确定是否会患有遗传或染色体疾病。然而，这项技术是侵入性的，可能造成流产、胎儿损伤、羊水持续渗漏感染及栓塞等严重后果。卢煜明在牛津大学求学期间曾在妇产科实习，苦苦思索如何才能帮助孕妇们解决这个难题？
在此期间，有长达八年之久，他的研究进入了“死胡同”。卢煜明虽然在母体循环中找到了胎儿有核细胞，但由于胎儿细胞太稀少，无法获得可靠和一贯的信号，因此亦难以达到实现临床应用的最终目标。
然而，这位年轻的科学家并没有选择放弃。在卢煜明的哲学里，研究者应着眼于解决眼前一个一个的小难题，即便是在那段最煎熬的日子里，他也可以看到自己是在进步的，支撑着他在科研之路上继续前行。“不积跬步，无以至千里”，每次微小的进步都让他离成功更近了。
功夫不负有心人。一次偶然煮泡面的过程中他灵光乍现，捕捉胎儿细胞的漫长探索终于迎来了“柳暗花明”，“我在1989年到1997年是做错了方向，就是在母亲孕妇的血液寻找胎儿的细胞，结果发现我要找在细胞外浮游的胎儿DNA，‘宝藏’其实是在血浆而不在细胞当中，”他回忆起这段经历时笑言。
1997年，香港回归祖国，卢煜明和妻子也选择回到自己的故乡香港。虽然负笈海外多年，看过无数的风景，然而，在他的心中，维多利亚港璀璨的夜景无可媲美。
同年，他和同事在权威医学期刊《柳叶刀》 （ The Lancet ） 上发表了他的“成名之作”《Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum（母体血浆和血清中存在胎儿DNA）》，他发现女性在怀孕期间，体内的胎儿会释放DNA至母亲的血浆之中，而且占母亲血浆中的DNA达5%之高。
癌症筛查“风口”
癌症被称为“万病之王”，亦是全球面对的公共卫生问题。香港医管局的数据显示，2019年香港癌症的死亡数字高达1.4万多宗，较十年前多近一万人。在中国内地，平均每分钟有7.5个人被确诊为癌症。世界卫生组织预计，按照目前的趋势，全球癌症病例数将在未来20年增加60%，其中，81%的病例来自中低收入和中等收入国家。
千百年来，人类对癌症的病因、病理和治疗的研究和思考从未停止过。直至二十世纪中叶，科学家才将癌症的发生与人类细胞染色体的异常联系起来，最终将癌症归因于体细胞遗传密码的改变——基因突变。
因此，基因检测技术被寄予厚望，通过人体血液中的游离DNA来寻找癌症的踪迹，甚至锁定癌症发生的位置，帮助病人击败病魔。在成功地将NIPT技术从基础研究转化为临床应用之后，近年来卢煜明已将研究重心转向利用血液中存在的游离癌症DNA，对癌症进行筛查。
现阶段，该技术在鼻咽癌的筛查应用方面的成效令人鼓舞。鼻咽癌常见于华南地区，广东地区男性一生中患鼻咽癌的概率达三十九分之一。若发现及时，该病的五年生存率高达95％，但如果在晚期发现，五年生存率则降至60％。然而，人们面临的难题就是大多数患者在患病早期并无症状，80％鼻咽癌患者在确诊时已经是晚期。
2017年，卢煜明的研究团队在顶尖医学期刊“新英格兰医学杂志”上发表了一项2万名患者的研究，该研究采用一种基于PCR（聚合酶链反应）的检测方法，筛选无症状患者EB病毒的血浆游离DNA，并在34名患者中检测出了鼻咽癌，其中70%为早期患者。结果证实透过抽血测试可在患者尚未有病征前及早诊断出鼻咽癌，阳性预测值达11%，较一般癌症筛查方法高，且检测成本低于传统的内窥镜检查、MRI等。
据了解，他的团队还在继续研究与人类乳头瘤病毒(HPV)有关的癌症早期筛查，如宫颈癌和头颈部癌症，正在寻找类似的液体活检方法来分析血浆中的HPV。
在他看来，癌症在同一组基因有“特定的装饰”，通过表观遗传会较易找到更多癌症，相信未来这种方法亦可应用于脑神经及心血管疾病等范畴，“癌症最重要的是要及早发现，及早治疗。我们发现一个技术可以筛查50多种癌症，在早期的癌症可能是30%左右。”
然而，他坦言，受制于目前基因样本无法过境，香港用作研究癌症的基因样本十分有限，希望未来基因样本可以在河套地区的港深科技园区“过河”，让进驻园区的公司作研究用途，加快发展出癌症筛查技术，从而大幅降低癌症的死亡率。
“我们的技术是筛查你这一分钟是否有癌症，其实所有癌症都有基因的突变或者其他基因组的变化，所以用基因手段对癌症而言是最好的检测方法，”他说，“如果血浆技术可以大幅降低癌症的病死率，患上癌症不再是被宣判死刑，而癌症可以变成可控制的慢性疾病，这将是我退休前最好的礼物。”
专利“保卫战”
香港作为一个人口仅750万的弹丸之地，聚集了数家全球顶尖高校，拥有一大批优秀的科研人才。然而，成果成功商业化的例子却寥寥可数，科研成果不是被束之高阁就是被抄袭盗用。
卢煜明目前兼任香港中文大学专利委员会主席，在他看来，“专利权对高新科技（企业）最重要，是它们的灵魂。科技公司的价值就是它的知识产权。”
无创产前诊断目前在全球已是一个每年价值数十亿美元的生物科技产业，其中有多个骨干专利源自香港。这位颇具商业头脑的科学家，自大学开始已开始潜心钻研专利法律，捍卫自己的研究成果。
应付来自世界各地的专利诉讼对于卢煜明而言已是”家常便饭“，每一次诉讼不仅是一场智力的比拼，更是一场耐力和毅力的考验，他更视为对自己的锻练。他特别提及曾经历了四次连续7小时的盘问，“每次都要被盘问长达7小时，在你面前有个计时器，去洗手间则暂停。这个过程就像下围棋一样，你要尽最大努力保住自己的地盘。”
卢煜明坦言，以往香港的大学教授们甚少会为自己的科研成果申请专利，更莫问开创公司。他们通常会把申请专利等事项交给大学办理，“现在我们要转变过来，要让教授知道这既是大学的资产，也是他们自己个人的资产。这是你自己的东西，你一定会努力去做。”
据了解，自2009年起，香港教资会为本地八所资助大学提供专门拨款，大力推动知识转移。2020-2021年度，香港中文大学知识转移总收入达17亿港元，位居香港各大高校的首位，包括约11.8亿港元来自持续专业发展课程，而顾问项目及协作研究收入分别为2.2亿港元及1.4亿港元。
国家“十四五”规划纲要明确提出，支持粤港澳大湾区打造国际科技创新中心。然而，德勤数据显示，大湾区内部跨城市专利合作比率仅为0.95%，远低于世界其他三大湾区。在世界新竞争格局下，倒逼粤港澳大湾区形成自主创新的内生动力，而跨境合作也显得越发重要。
对此，卢煜明坦言，由于香港本地市场规模有限，专利的价值难以充分发挥。目前香港专利于内地不适用的问题，需要两地协作共同推进。他希望未来相关政策能够松绑，让香港专利也能在大湾区内地城市使用，长远有利于推动整个大湾区科研产业的发展。
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记者：朱丽娜
编辑：李艳霞
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本期编辑 黎雨桐 实习生 吴梓楹