一个胚胎带三人DNA，中国研究者首次证明其发育安全性|Nature报道

詹士 发自 凹非寺
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一个胚胎，带着三个人的DNA。
你见过么？
近日，Nature上就报道了这么一项成果——
来自中国的研究者们不仅实现了将三个人DNA放入一个胚胎，且首次证明了这项操作本身的安全性。
文章主导者之一的解放军总医院妇产科商微医生补充：他们所使用的线粒体替代疗法是个有争议的领域，团队研究希望为其发展提供基础。


所以，这靠不靠谱？
会不会引发一些伦理道德问题？
往下看。
遗传物质来自三人，爸妈还是两个
先了解下三个人DNA怎么放进一个胚胎的。
我们都知道，细胞内部分DNA归属于线粒体，而非细胞核。研究者通过纺锤体移植，先将母亲卵细胞核，放入**无核卵细胞中，以此让胚胎中拥有**的正常线粒体基因，再和精子结合形成胚胎。
之所以这么做，是因为线粒体遗传病让很多母亲无法拥有健康孩子，这困扰了很多父母，也造成孩子患上相关疾病。
据统计，每5000位孩子中约有1人在出生时会患线粒体DNA有害突变引起的疾病，这会导致心脏和大脑等器官出现问题。
目前，纺锤体移植就可作为线粒体遗传病疗法，一直被学界关注。
早在2016年，就有人成功实现带有三人DNA的胚胎，还使其发育成了婴儿并出生——
但当时就有不少科学家担心这种方法是否安全。
此番，研究者们正要在这方面下功夫。
研究团队经解放军总医院第六医学中心医学伦理委员会审核批准，共招募了30名女性供体，她们的年龄在25~42岁，依靠人绒毛膜促性腺激素，获得成熟卵细胞，至于精子，由女性捐赠者的丈夫捐赠。
在文章中，研究者声明，操作流程遵循标准临床方案，且捐赠者均知情并签署了同意书。
接着，他们从收集样本卵细胞中取出样本，解冻，通过电脉冲，刺激纺锤体与去核受体卵细胞融合，形成新的卵细胞，然后再与正常精子受精，获取接受过纺锤体移植（以下称为ST）胚胎。


△Credit: Pascal Goetgheluck /Science Photo Library
安全性验证
接着是本次实验的重点：验证对比安全性。
研究者用ST胚胎和对照组共计46个囊胚，从中，他们收集了2207个单细胞，经严格过滤，保留1397个用于后续分析。
采用单细胞多组学测序方法，研究者进行了转录组、DNA甲基化和基因组（拷贝数变异 (CNV)）的测序分析。
具体来看。
他们先用t-分布随机近邻嵌入(t-SNE)分析方式，将细胞分出3个集群。
这些集群对应出三个胚层，在哺乳动物发育早期，这三个胚层就由最开始的胚胎细胞（卵裂球）分裂而来，分别为上胚层（EPI）、原始内胚层（PE）和滋养外胚层（TE），此后会各自分化，形成生物体各部分。
从下图结果能看出，ST组和对照组（ICSI）在t-SNE图中紧密聚集，这表明ST胚胎在分化中基本正常。


此外，研究者们验证了两组细胞在三个胚层的基因表达模式，结果也几乎相同。
从下图能看出，横轴为对照组纵轴为ST组，回归分析表明，在三个胚层中，两组相关系数均在0.94以上。尤其PE胚层，差异表达基因 (DEG)为零。


DNA甲基化组测序同样值得关注，它体现了胚胎发育过程中DNA稳定性等情况。
具体到三个胚层中，有两个没有显著差异，但其中一个胚层甲基化水平略高2.4%，研究者认为，这是因为在胚胎着床前发育中，ST囊胚分化略有延迟导致DNA甲基化略高，属于正常现象。


最后，他们用基因检测结果比较方法，识别非整倍体细胞情况。
数据显示，ST囊胚中非整倍体细胞的百分比与对照组比例为22.7%对17.0%，二者几乎相当。这表明，ST操作不会增加囊胚中非整倍体细胞的百分比。


该项成果已经发表在Plos Biology上，且引来多方关注。
哥大干细胞生物学家Dietrich Egli对该成果表达了认可，他说，这是对该疗法安全性的首次综合研究，从中也产出了不少高质量的数据记录。
但另一位来自西湖大学的线粒体生物学家提出不同看法，这位研究者认为，该疗法长期影响尚不清楚，且未来，母体线粒体DNA比例可能会随着细胞发育而增加，导致后代仍会患上线粒体疾病。
合作团队介绍
本文由两家单位团队合作完成。
其一是北大生命科学学院的汤富酬教授团队。
其个人页面显示，汤教授本科毕业于北大遗传学，2003年于北大获细胞生物学博士。
2017年至今在北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心（BIOPIC）任教授。曾获2015、2019年度中国生命科学领域十大进展等荣誉。
其二，是解放军总医院妇产医学部商微所带领的课题组。
公开资料显示，商微医生主要擅长辅助生殖技术、复发性流产的治疗，成立了中国第一个“卵巢功能减退门诊”，尤其擅长卵巢低反应患者的方案个体化治疗。
参考链接：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-02792-8
[2]https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001741
[3]https://news.pku.edu.cn/jxky/1e1a2448fd9b4b42b35ef9cdbe937671.htm